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L’ABUSO DI ANTIBIOTICI E LE RESISTENZE BATTERICHE: UN FRAGILE EQUILIBRIO

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Revisione della letteratura

Per decine di migliaia di anni le cellule (comprese quelle che ci compongono) e i batteri hanno vissuto in simbiosi, garantendo l’equilibrio e la salute del nostro organismo. Ogni individuo ospita una varietà incommensurabile di microbi che si sono evoluti insieme alla nostra specie nel corso dei millenni. Questo ecosistema è stato ed è tuttora bombardato dall’abuso di cure antibiotiche che minacciano di distruggere il nostro microbioma. Si può paragonare questo mondo invisibile a quello della piante e degli animali: quando una specie si estingue l’ecologia ne soffre e rischia di collassare.

Gli esseri umani e le loro comunità microbiche associate si sono co-evoluti: le comunità microbiche beneficiano dell'abbondanza di nutrienti e dello spazio disponibile all'interno dell'ospite, in cambio, questi organismi svolgono un ruolo essenziale nello sviluppo e nella salute dell'ospite; inoltre, incamerando i nutrienti disponibili e popolando lo spazio all'interno dell'ospite, il microbiota residente incoraggia la resistenza alla colonizzazione e abbatte così la successiva infezione da parte dei patogeni.

Interazioni tra l'ospite e il microbiota sono generalmente mutualistiche. In casi particolari può verificarsi un'interruzione di questa relazione che porta a uno stato di disbiosi. Quest’ultima può verificarsi quando un patogeno si introduce in una comunità e occupando spazio e sottraendo sostanze nutritive ai commensali.

Fu allora che Alexander Fleming, Ernst Chain e Howard Walter Florey ottennero il premio Nobel per la medicina. Era il 1945, la guerra era appena terminata ed era il periodo della grandi novità: tra queste gli antibiotici. Infezioni del tratto urinario, sinusite, infezioni dentarie, acne e fibrosi cistica…tutti trattati grazie agli antibiotici efficaci e apparentemente privi di effetti collaterali.

Questi sono stati a lungo considerati il gold standard di cura per il trattamento della maggior parte delle infezioni batteriche. Tuttavia, la diffusione mondiale di agenti patogeni resistenti ai farmaci ha notevolmente limitato il registro di antibiotici fruibili per trattare efficacemente i pazienti. Una recente ricerca sulla resistenza batterica guidata dal governo britannico ha previsto che l’evoluzione dei patogeni in “superbatteri” farmaco-resistenti possa uccidere più di 10 milioni di persone all’anno entro il 2050. Siamo entrati in un’era caratterizzata dalla crisi degli antibiotici. Per poterla affrontare è necessario limitare l’utilizzo degli antibiotici ad ampio spettro in favore degli antimicrobici di precisione che focalizzano il loro raggio d’azione sull’agente infettante, lasciando invariata la struttura della comunità del microbiota circostante. Questi ultimi comprendono sia composti anti-virulenza che inibiscono la patogenesi e la persistenza batterica, sia nuovi composti che sono battericidi o batteriostatici limitati ad un numero minimo di agenti patogeni batterici.

A seguito andiamo mettere a confronto gli antibiotici ad ampio spettro e le terapie antimicrobiche di precisione.

Le conseguenze dell'esposizione agli antibiotici

E’ innegabile che la terapia antibiotica sia uno strumento medico inestimabile. Purtroppo, però, è sempre in aumento il numero di studi che sostiene che i disordini del microbiota mediante trattamento antibiotico ad ampio spettro orale portino ad alterazioni dannose delle funzioni del microbiota.

L'esposizione agli antibiotici ad ampio spettro accresce anche la propagazione e l'assorbimento di elementi genetici batterici partecipando così all’incremento e alla diffusione della resistenza; inoltre, alterando la struttura della comunità del microbiota, impediscono la resistenza alla colonizzazione, aprendo lo spazio ai patogeni che possono portare ad una disbiosi di lunga durata.

Pertanto sta diventando fondamentale ricercare e sviluppare nuove terapie di precisione altamente mirate al fine eliminare in modo specifico i patogeni resistenti agli antibiotici, producendo al contempo modifiche minime alla struttura della comunità del microbiota.

Sviluppo di trattamenti di precisione per le Urinary Tract Infections - UTI

Lo standard di cura per le persone con UTI è la terapia antibiotica. Si osserva, però, che il 20-40% dei pazienti presenta una o più recidive anche a pochi mesi di distanza. La prevalenza di ceppi UPEC (E. coli uropatogeni) resistenti ai fluorochinoloni, farmaco "di ultima generazione" per il trattamento delle UTI, ha raggiunto il 70% in paesi come India, Cina e Vietnam e fino al 50% in alcuni paesi europei.

È indispensabile sviluppare nuove terapie orientate verso la minaccia emergente di organismi Gram-negativi farmaco-resistenti. Un esempio sono i mannosidi, piccoli glicomimetici molecolari che sono in grado di bloccare la capacità degli E. coli uropatogeni di aderire e colonizzare il tessuto ospite. In uno studio di rRNA 16S è emerso che il trattamento con mannoside orale bersaglia e riduce la popolazione intestinale UPEC e contemporaneamente tratta e cancella l'UTI nella vescica con effetti minimi sulla struttura generale del microbiota intestinale. Al contrario, il trattamento orale con antibiotici ad ampio spettro clinicamente rilevanti, come la ciprofloxacina, può trattare e cancellare l'UTI riducendo l'abbondanza e la diversità complessiva del microbiota intestinale. Questi piccoli glicomimetici molecolari sono quindi suggeriti come possibili estirpatori selettivi dell'UPEC dall'intestino.

Trattamento di precisione per infezioni respiratorie

Lo Streptococcus pneumoniae e Nontypeable Haemophilus (NTHi) sono residenti commensali del rinofaringe umano. Tuttavia entrambi gli organismi sono in grado di migrare verso siti corporei esterni ad esso causando conseguentemente infezioni.

Durante i periodi di disbiosi, come accade durante l’assunzione di antibiotici, lo S. pneumoniae e NTHi possono infettare l'orecchio medio, generalmente sterile, causando otite media - OM (spesso cronica e ricorrente). L'OM è una delle malattie infantili più comuni, che colpisce il 75% dei bambini sotto i 3,52 anni. Dopo l'accesso all'orecchio medio, questi batteri formano biofilm densi e corposi al fine di proteggere i batteri dalle cellule immunitarie e dal trattamento antibiotico. È interessante considerare che lo S. pneumoniae NTHi possono essere associati ad altre infezioni della mucosa, tra cui sinusite e congiuntivite, suggerendo che lo sviluppo di trattamenti mirati verso questi patogeni possa aiutare a trattare e/o prevenire un certo numero di infezioni.

Lo sviluppo di antimicrobici di precisione rivolti alle specie di S. pneumoniae e NTHi nell'orecchio medio e/o nel rinofaringe può migliorare l'efficacia del trattamento. Sebbene limitato dalla capacità degli antimicrobici di penetrare nei biofilm, questo tipo di trattamento può consentire ai medici di ridurre la popolazione di questi organismi nel serbatoio ospite e quindi impedire la ri-semina dell'orecchio medio.

Trattamento di precisione per le infezioni della pelle

Il ruolo del Propionibacterium acnes nell'acne aggressivo adolescenziale è stato confermato ormai da diversi decenni. A seconda della gravità clinica dell'acne, il piano di cura include spesso la somministrazione topica e/o orale di antibiotici ad ampio spettro, tipicamente derivati della tetraciclina. Purtroppo anche la resistenza a questi antibiotici sta cominciando ad emergere. Ciò nonostante, studi recenti dimostrano che i prodotti naturali di Staphylococcus epidermidis, come l'acido succinico, possano efficacemente inibire la crescita di P. acnes.

Probabilmente, però, l'infezione cutanea più studiata è quella causata da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA). Mentre negli anni passati i ceppi di MRSA erano confinati agli ospedali, ad oggi si stanno diffondendo anche nella comunità esterna. I tassi di colonizzazione del rinofaringe da parte di questo patogeno sono superiori al 20% nella popolazione europea, con percentuali superiori al 90% in pazienti che presentano dermatite atopica e altre condizioni cutanee. Non solo, l’80% della infezioni gravi da stafilococco in persone che si rivolgono al pronto soccorso è dovuto a MRSA.

Durante quei processi di perturbazione delle barriere (tra cui quelle immunologiche), queste popolazioni colonizzatrici possono provocare infezioni della pelle, formazione di ascessi, infezioni respiratorie e, nei casi più gravi, sepsi. Da quanto è emerso, si è scoperto un nuovo composto naturale prodotto dal ceppo commensale Staphylococcus lugdunensis che è in grado di rimuovere selettivamente lo S. aureus dal nasofaringe.

Trattamenti ad ampio spettro per infezioni orali e malattia parodontale a ridotta responsività e alta recidiva:

La Supportive periodontal therapy (SPT) intesa come terapia ad ampio spettro finalizzate al controllo microbiologico di compromissioni parodontali non responsive e recidivanti, rappresenta oggi motivo di ampio dibattito in odontostomatologia.
La letteratura evidenzia alterni risultati clinici se l’ausilio della SPT non è adeguatamente preceduto da una empirica selezione del principio attivo diretto specificamente verso il microorganismo target. L’antibiogramma costituisce fattore discernente per la reale eradicazione del patogeno parodontale.
Più genericamente, l’amplificato e spesso ingiustificato utilizzo di antibiotici ad ampio spettro dimostra effettive limitazioni alla luce delle recenti considerazioni sul microbioma orale, organismo complesso e univoco, fisiologicamente necessitante di specie batteriche/virali in costante comunicazione.
L’eradicazione microbiologica massiva presenta risultati alterni sempre più frequentemente contrastate da più autori.

Rams e Van Winkelhoff nel 2014 hanno dimostrato la comparsa di specie patogene parodontali altamente resistenti ai più comuni antibiotici ad ampio spettro di derivazione naturale e alterazione sintetica. Alla luce di tali considerazioni, urge considerare alternative mirate e limitare l’utilizzo degli antibiotici dopo una precipua selezione di un target mirato.

Conclusioni

Gli antibiotici ad ampio spettro sono strumenti di valore inestimabile per il trattamento e la prevenzione delle malattie. Tuttavia è chiaro che più questi vengono utilizzati e somministrati, più si svilupperà la resistenza e la vita di ciascun antibiotico si accorcerà.

Le terapie antimicrobiche di precisione potrebbero essere una soluzione alla crisi di resistenza agli antibiotici.

Incombe però una seconda crisi: le società farmaceutiche non riescono a sviluppare nuovi antibiotici in grado di arginare la questa resistenza che abbiamo causato. Gran parte della società farmaceutiche preferisce gli antibiotici ad ampio spettro in quanto, uccidendo un’ampia varietà di batteri, hanno un uso, e di conseguenza vendite, maggiori. I medici stessi li preferiscono in quanto è difficile determinare se un’infezione sia causata da un batterio piuttosto che un altro e gli agenti ad ampio spettro possiedono target estesi e globalizzati.

È fondamentale quindi impegnarsi e collaborare per portare avanti una ricerca accademica delle terapie antimicrobiche, per svilupparle e diffonderle.

Urge considerare alternative di derivazione naturale che mirino al ripristino del balancing del microbioma dell’organismo target. Le ricerche condotte su probiotici orali e batteriofagi mirati potrebbero avere un grande futuro aiutando a combattere la crisi degli antibiotici, favorendo l’equilibrio e la salute del nostro organismo.

Dott.ssa Federica Colussi

Reference

Eick S, Nydegger J, Bürgin W, Salvi GE, Sculean A, Ramseier C. Microbiological analysis and the outcomes of periodontal treatment with or without adjunctive systemic antibiotics-a retrospective study. Clin Oral Investig. 2018.

Rams TE, Degener JE, van Winkelhoff AJ. Antibiotic resistance in human chronic periodontitis microbiota. J Periodontol. 2014;85(1):160-169.

Zaman SB, Hussain MA, Nye R, Mehta V, Mamun KT, Hossain N. A Review on Antibiotic Resistance: Alarm Bells are Ringing. Muacevic A, Adler JR, eds. Cureus. 2017;9(6):e1403. doi:10.7759/cureus.1403.